研究概要　(Research overview)

生きた細胞の物理化学量を観察・計測・操作する量子センサの開発と応用に関する研究を行っています。

１）ナノ粒子の設計・表面化学修飾・バイオ応用

ナノ粒子は，サイズが数 nm〜数十 nm の領域に小さくなることで，バルク材料とは異なる光学応答，表面反応性，量子効果などを示します．これらの特性は，粒子のサイズや結晶構造，欠陥，表面状態によって大きく変化するため，ナノ粒子は細胞内や生体分子の近傍で働く機能性プローブ・センサとして大きな可能性を持っています．当研究室では，ダイヤモンド，炭化ケイ素，窒化ホウ素，金ナノ粒子，金ナノロッド，磁性粒子，金属量子ドット，カーボン量子ドット，シリカなど，多様なナノ粒子の設計・合成から評価，応用展開までを一貫して行っています．特に，ナノ粒子を生体環境で安定に機能させるため，ポリドーパミン，ポリグリセロール，脂質膜，シリカなどを用いた表面化学修飾に取り組んでいます．これにより，分散安定性や生体適合性を高めるだけでなく，非特異吸着の抑制や分子標的化など，目的に応じた機能を付与することができます．また，蛍光性ナノダイヤモンドや炭化ケイ素，窒化ホウ素などの欠陥含有ナノ粒子は，光で読み出せる量子状態を内部に持つため，次世代の量子センサとして期待されています．当研究室では，これらのナノ粒子の表面状態や分散性を制御し，温度，磁場，ラジカル，粒子の運動など，細胞内の微小な物理化学量を計測する技術の開発を進めています．さらに，カーボン量子ドットのような発光性カーボンナノ材料を用いた蛍光ナノ温度計の開発にも取り組んでいます．合成条件や前駆体構造を制御することで，発光波長や温度応答性を調整し，蛍光強度，レシオ，蛍光寿命など複数の検出モードに対応した細胞内温度計測を目指しています．これらの研究を通じて，ナノ粒子を「観るためのプローブ」から「測るためのセンサ」へと発展させ，生命現象の新しい理解につなげていきます．

・S. Sotoma, H. Abe, Y. Miyanoiri, T. Ohshima, and Y. Harada, “Highly Dispersed 3C Silicon Carbide Nanoparticles with a Polydopamine/Polyglycerol Shell for Versatile Functionalization,” ACS Applied Materials & Interfaces, 15, 21413–21424 (2023).
・S. Sotoma, F.-J. Hsieh, Y.-W. Chen, P.-C. Tsai, and H.-C. Chang, “Highly Stable Lipid-Encapsulation of Fluorescent Nanodiamonds for Bioimaging Applications,” Chemical Communications, 54, 1000–1003 (2018).
・S. Sotoma and Y. Harada, “Polydopamine Coating as a Scaffold for Ring-Opening Chemistry To Functionalize Gold Nanoparticles,” Langmuir, 35, 8357–8362 (2019). ・S. Sotoma and Y. Harada, “Composite Quantum Sensors Based on Fluorescent Nanodiamonds for Intracellular Controlled Heating in Living Cells,” ACS Applied Nano Materials, 4, 3969–3976 (2021).
・S. Sotoma, K. Akagi, S. Hosokawa, R. Igarashi, H. Tochio, Y. Harada, and M. Shirakawa, “Comprehensive and Quantitative Analysis for Controlling the Physical/Chemical States and Particle Properties of Nanodiamonds for Biological Applications,” RSC Advances, 5, 13818–13827 (2015).

２）蛍光イメージング・細胞内動態解析

蛍光イメージングは，細胞内で起きている現象を光として可視化し，通常は見えない分子や構造の分布・動態を観察する技術です．蛍光色素や蛍光ナノ粒子を用いることで，特定の分子，オルガネラ，細胞膜タンパク質などを選択的に「見える化」でき，生細胞のままリアルタイムでその変化を追跡できます．この技術は，細胞内で分子がどこに存在し，どのように移動し，どのような刺激に応答するのかを理解するための重要な手法です．当研究室では，光安定性や環境耐性に優れた蛍光ナノ材料を設計し，細胞内や細胞膜上の分子を高感度に観察するためのイメージング手法を開発しています．特に，蛍光性ナノダイヤモンドは，内部に窒素－空孔中心を持つことで，非常に高い光安定性を示し，長時間の観察に適した蛍光プローブとして利用できます．従来の有機蛍光色素や蛍光タンパク質では，光退色により長時間追跡が難しい場合がありますが，蛍光性ナノダイヤモンドを用いることで，細胞膜タンパク質や細胞内構造の動きを長時間にわたって観察することが可能になります．一方で，蛍光ナノ粒子を細胞実験に用いるためには，単に明るく光るだけでは不十分です．粒子が凝集せず，生体分子に非特異的に吸着せず，目的の分子や細胞構造に選択的に結合することが重要です．そこで当研究室では，ポリグリセロール修飾，脂質被覆，クリックケミストリー，タグシステムなどを組み合わせ，蛍光ナノ粒子の表面を精密に設計しています．これにより，細胞膜タンパク質を選択的に標識したり，生細胞中で分子の動きを追跡したりすることができます．実際に，蛍光性ナノダイヤモンドを用いた膜タンパク質の選択的標識や，長時間の単一粒子追跡にも取り組んできました．さらに，蛍光イメージングを「見る」ための技術にとどめず，細胞内の物理化学量を「測る」ための技術へと発展させています．例えば，カーボン量子ドットを用いた蛍光ナノ温度計では，細胞内に取り込まれたナノ粒子の蛍光応答を利用して，単一細胞レベルで温度変化を測定できます．蛍光強度，レシオ，蛍光寿命など，複数の検出モードを使い分けることで，細胞内環境の影響を抑えながら，より信頼性の高い細胞内計測を目指しています．このように当研究室では，蛍光ナノ材料の設計，表面化学修飾，分子標識，細胞イメージング，物理化学量計測を組み合わせることで，生命現象を新しい視点から観察する技術の開発を進めています．細胞内で起こる分子の動き，局在変化，温度変化，刺激応答などを可視化・計測することで，これまで見えなかった細胞機能の理解につなげることを目指しています．

・Y. S. Kato, Y. Shimazaki, S. Chuma, K. Shiraya, Y. Nakane, T. Sugi, K. Okabe, Y. Harada, and S. Sotoma, “Fluorescent Thermometers Based on Carbon Quantum Dots with Various Detection Modes for Intracellular Temperature Measurement,” Nano Letters (2025).
・S. Sotoma, F.-J. Hsieh, Y.-W. Chen, P.-C. Tsai, and H.-C. Chang, “Highly Stable Lipid-Encapsulation of Fluorescent Nanodiamonds for Bioimaging Applications,” Chemical Communications, 54, 1000–1003 (2018).
・F.-J. Hsieh, S. Sotoma, H.-H. Lin, C.-Y. Cheng, T.-Y. Yu, C.-L. Hsieh, C.-H. Lin, and H.-C. Chang, “Bioorthogonal Fluorescent Nanodiamonds for Continuous Long-Term Imaging and Tracking of Membrane Proteins,” ACS Applied Materials & Interfaces (2019).
・S. Sotoma, J. Iimura, R. Igarashi, K. M. Hirosawa, H. Ohnishi, S. Mizukami, K. Kikuchi, T. K. Fujiwara, M. Shirakawa, and H. Tochio, “Selective Labeling of Proteins on Living Cell Membranes Using Fluorescent Nanodiamond Probes,” Nanomaterials, 6, 56 (2016).

３）量子センシング・細胞内物理化学量計測

温度や磁場，電場，化学環境といった物理化学量は，生命現象や材料機能を理解するうえで重要な役割を果たします．量子センシングでは，量子状態が外部環境に敏感に応答する性質を利用して，これらの物理化学量を高感度に計測します．特に，ダイヤモンド中の窒素－空孔中心は，蛍光を発するだけでなく，光検出磁気共鳴を通じてスピン状態を読み出せるため，ナノスケールの温度センサとして利用できます．当研究室では，蛍光性ナノダイヤモンドを生細胞内に導入し，細胞内の微小空間における温度変化や局所環境を非侵襲的に計測する技術の開発を進めています．蛍光性ナノダイヤモンドは，光退色や光点滅がほとんどなく，pH，イオン濃度，粘性などの影響を受けにくいため，複雑な細胞内環境でも安定に働くロバストな量子センサです．さらに，蛍光性ナノダイヤモンドを光熱変換材料と組み合わせることで，「加熱」と「温度計測」を同じナノ粒子上で行うハイブリッドセンサの開発にも取り組んでいます．これにより，細胞内の熱伝導や局所的な温度応答を調べ，熱が生命現象にどのように関与するのかを明らかにすることを目指しています．このように当研究室では，ナノ粒子の材料設計，表面化学修飾，光計測，細胞実験を組み合わせ，細胞内の物理量を定量する技術を開発しています．

・S. Shimomura, Y. Nakane, H. Abe, Y. Miyake, T. Ohshima, Y. Yoshida, K. Maeda, T. Sugi, and S. Sotoma, “Defect-Activated and Surface-Modified Hexagonal Boron Nitride Nanoparticles toward Intracellular Quantum Sensing,” Nano Letters, 26, 3674–3680 (2026).
・T. Sekiguchi, S. Sotoma, and Y. Harada, “Fluorescent Nanodiamonds as a Robust Temperature Sensor Inside a Single Cell,” Biophysics and Physicobiology, 15, 229–234 (2018).
・S. Sotoma, C. Zhong, J. C. Y. Kah, H. Yamashita, T. Plakhotnik, Y. Harada, and M. Suzuki, “In Situ Measurements of Intracellular Thermal Conductivity Using Heater-Thermometer Hybrid Diamond Nanosensors,” Science Advances, 7, eabd7888 (2021).
・S. Chuma, K. Kiyosue, T. Akiyama, M. Kinoshita, Y. Shimazaki, S. Uchiyama, S. Sotoma, K. Okabe, and Y. Harada, “Implication of Thermal Signaling in Neuronal Differentiation Revealed by Manipulation and Measurement of Intracellular Temperature,” Nature Communications, 15, 3473 (2024).

４）ナノザイム

ナノザイムは，ナノ粒子が示す酵素様活性を利用した人工触媒材料です．天然酵素に比べて高い安定性や耐久性を有し，反応条件の制御や機能設計が容易であるという特長があります．当研究室では，ナノ材料の表面構造や化学修飾を精密に制御することで，反応選択性や活性を調整し，細胞内反応の制御やセンシングと結びついた新しいナノザイム機能の創出を目指しています．